有機合成中采用流動化學(xué)優(yōu)勢
當(dāng)進行流動化學(xué)轉(zhuǎn)化時,反應(yīng)發(fā)生在溶解試劑的連續(xù)流動中。應(yīng)用的流動反應(yīng)器可以是固定床型反應(yīng)器,其中反應(yīng)混合物通過固體催化劑或試劑,或流動反應(yīng)器,其中起始材料、試劑或催化劑均勻溶解在溶液中并泵送通過加熱或冷卻區(qū)。反應(yīng)器的內(nèi)徑通常在微米范圍內(nèi)。由于反應(yīng)是連續(xù)進行的,在給定的時間只有一小部分反應(yīng)混合物發(fā)生反應(yīng)。與標(biāo)準(zhǔn)批處理相比,以這種方式進行化學(xué)處理具有許多優(yōu)勢:
· 改善反應(yīng)時間
· 改進的溫度控制
· 多步合成
· 提高選擇性
1、改善反應(yīng)時間和混合:加快反應(yīng)速度
反應(yīng)器的批次體積越大,實現(xiàn)均勻混合就越困難,如下圖所示。
Reference: John Goodell presentation in Flow Chemistry
低體積(持液量)的流動化學(xué)反應(yīng)器加上對反應(yīng)混合物流量的精確控制意味著通過擴散可以在僅幾厘米的時間內(nèi)實現(xiàn)準(zhǔn)確和可重復(fù)的混合。
這導(dǎo)致反應(yīng)的再現(xiàn)性增加。
改進混合還可以縮短反應(yīng)時間,尤其是在使用固定床反應(yīng)器時。
在固定床反應(yīng)器中,反應(yīng)混合物被推動通過固體試劑或催化劑。與反應(yīng)混合物相比,催化劑/試劑的比例要高得多。反應(yīng)混合物穿過由固體顆粒形成的通道,并在它沿著反應(yīng)器的長度向下流動時不斷相互作用。反應(yīng)混合物不能幫助,而是與固體催化劑/試劑相互作用。這會導(dǎo)致反應(yīng)速率增加幾個數(shù)量級。如果將其與分批反應(yīng)進行比較,固體催化劑的化學(xué)計量比反應(yīng)混合物的其余部分低,因此所有材料吸附到催化劑表面需要更長的時間。
2、改進的溫度控制
在流動化學(xué)反應(yīng)器中,表面積與體積之比遠高于普通間歇式反應(yīng)器。這有兩個后果。可以更有效地去除熱量,或者可以非常迅速地將熱量放入反應(yīng)混合物中。
快速加熱
如果溶劑具有偶極矩,那么微波技術(shù)是在間歇反應(yīng)中加熱溶劑的最快方法,尤其是與油浴加熱方法相比時。流動化學(xué)反應(yīng)器改進的表面積與體積比意味著流動化學(xué)反應(yīng)器還能夠模擬微波的快速傳熱,其中反應(yīng)混合物僅在幾秒鐘內(nèi)加熱到設(shè)定溫度。這導(dǎo)致流動化學(xué)反應(yīng)器被用于微波反應(yīng)放大。流動反應(yīng)器的附加優(yōu)點是可以使用沒有偶極矩的溶劑。
流動化學(xué)反應(yīng)器、微波或油浴的傳熱對比實驗。
高溫高壓能力
流動化學(xué)反應(yīng)器通常采用 HPLC 部件。HPLC 是另一種形式的流動化學(xué),但用于分離。背壓調(diào)節(jié)器,其中閥門對反應(yīng)混合物的流動產(chǎn)生阻力,可產(chǎn)生高壓。我們利用這些背壓反應(yīng)器產(chǎn)生超過更高的壓力。結(jié)合快速傳熱,這意味著我們可以將低沸點溶劑加熱至超過其沸點。高溫受到施加的壓力和溶劑分解的限制。這種方法允許用戶避免使用高沸點溶劑,因為這些溶劑要么更貴,要么更難去除。
散熱:使高能反應(yīng)更安全
少量反應(yīng)混合物體積加上高表面積與體積比也意味著反應(yīng)過程中產(chǎn)生的任何熱量都可以非常迅速地去除,與批次相比,流動化學(xué)中的反應(yīng)控制程度更高,如溴化鋰交換反應(yīng)。
3、多步合成
連續(xù)流多步合成是一個新興的化學(xué)領(lǐng)域,尤其是在制藥行業(yè)。FDA 也鼓勵實施此類合成活性藥物化合物 (API) 的過程。雖然這些程序需要仔細規(guī)劃和設(shè)計反應(yīng)步驟和條件、應(yīng)用的反應(yīng)器以及在線/在線后處理和分析方法,但它們可以受益于流動化學(xué)的所有優(yōu)勢。我們正致力于為能夠執(zhí)行伸縮式多步驟過程的系統(tǒng)的實現(xiàn)和開發(fā)做出貢獻。
4、提高選擇性
流動化學(xué)的另一個優(yōu)點是可以非常精確地控制反應(yīng)區(qū)中反應(yīng)混合物的時間(停留時間)。這在處理可產(chǎn)生 2 個或更多產(chǎn)物的反應(yīng)時非常有用??梢酝ㄟ^調(diào)節(jié)流速來延長或縮短停留時間,直到達到最佳選擇性。這種精確的控制在批量中是不可能的。我們結(jié)合了停留時間控制和催化劑篩選來獲得高選擇性。下面給出一個例子。
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