從實驗室研究到工廠放大是每一個工藝必須經(jīng)歷的過程，是每一個工藝研究員必須考慮和經(jīng)歷的，實驗室研究的最終目的就是為了生產(chǎn)鋪路，由實驗室到工廠生產(chǎn)，工藝放大反應(yīng)起一個承上啟下的作用，工藝放大反應(yīng)有兩個重要的目的：分析和解決實驗室中遇到的工藝問題和進行放大生產(chǎn)。然而，由于放大過程中存在風(fēng)險，所以參與項目的每一個研發(fā)人員都應(yīng)該下面幾個原則來準備和進行工藝放大：

A：參與項目的每一個研發(fā)人員要完全徹底的掌握工藝過程；

B：參與項目的每一個研發(fā)人員要確保工藝放大的安全；

C：研發(fā)人員要與進行工藝放大的研發(fā)人員討論放大過程中可能出現(xiàn)的問題，其中包括工藝過程的控制點與延長時間、混合以及工藝外可能出現(xiàn)的問題；

D：研發(fā)人員和進行工藝放大的研發(fā)人員要保證原料的質(zhì)量和數(shù)量可以合成出合格數(shù)量的產(chǎn)品；

E：工廠可用的設(shè)備要保證能滿足工藝生產(chǎn)的要求；

F：在實驗室研發(fā)的基礎(chǔ)上編寫生產(chǎn)工藝，并嚴格按照工藝放大并嚴格監(jiān)控工藝過程；

G：通過在線觀察反應(yīng)的臨界狀態(tài)，尤其是在第一次做的時候尤為重要，觀察放大與實驗室反應(yīng)現(xiàn)象的區(qū)別；

專業(yè)人員和良好的設(shè)備是實驗室解決放大問題的關(guān)鍵。小試時解決反應(yīng)中的問題要比放大時再去解決壓力要小得多。從實驗室到工藝放大綜合考慮多方面因素，盡量避免是由于技術(shù)原因而導(dǎo)致實驗失敗。

放大反應(yīng)中往往需要延長工藝操作的時間，這與小試的操作時間有關(guān)系，轉(zhuǎn)移大量的溶劑和固體原料需要更多的時間。熱傳遞的速率與反應(yīng)釜的（表面積/體積）成正比。所以越大的反應(yīng)釜需要越多的時間來達到反應(yīng)的溫度。大多數(shù)反應(yīng)釜是圓柱形的，其表面積與半徑成正比，而體積與半徑的平方成反比。這最終會導(dǎo)致放大操作時間延長。

若反應(yīng)的收率低或反應(yīng)的速率慢，延長反應(yīng)時間往往會使副產(chǎn)物增加。例如：在酯化反應(yīng)中，酯化反應(yīng)靠羧酸的催化，而通過共沸去水可以加速反應(yīng)的進行，因為酸濃度的增加會有利于反應(yīng)速率的進行。延長反應(yīng)時間，產(chǎn)品可能會被高濃度的雜質(zhì)所污染，從而導(dǎo)致結(jié)晶速度比預(yù)期的要慢，當(dāng)操作時間過量的延長，也有可能導(dǎo)致熱力穩(wěn)定的非預(yù)料異構(gòu)體產(chǎn)生。

在放大反應(yīng)中第三個問題是混合困難。徹底均勻的混合不是一瞬間的事情。將原料投入反應(yīng)釜中會產(chǎn)生集中混合或徑相分散，如果攪拌不均勻，使得反應(yīng)物的局部濃度過高，從而造成局部反應(yīng)速率過快，放熱較快，從而導(dǎo)致局部溫度過高，這種往往會導(dǎo)致副產(chǎn)物的增加。在后處理和分離的過程中要特別注意非均相情況，如果攪拌不充分，就難講雜質(zhì)從一相萃取到另一相中。萃取后反應(yīng)釜內(nèi)的殘留物可能會污染到產(chǎn)品，在處理時間不夠可能導(dǎo)致兩相不能完全分離，從而導(dǎo)致乳化現(xiàn)象，產(chǎn)品會被乳液污染。看不見的洗滌液可能懸浮在萃取相中，造成污染。

討論從實驗室研發(fā)到工廠放大要考慮的實際問題：

A：明確放大目標和安全因素

準備工藝放大的第一步是要有明確的目標，知道所需產(chǎn)品的質(zhì)量和數(shù)量以及哪個更重要，該工藝是否滿足放大的要求。

為了確保實驗室研發(fā)和放大的安全性，必須全面評估該工藝過程中化學(xué)反應(yīng)的危險性，并不是所有的反應(yīng)都需要進行徹底的分析。例如：脂類的水解反應(yīng)，在比較的堿性溶液中是不會發(fā)生危險，按照測試可以對反應(yīng)放熱多少熱以及放大是否會產(chǎn)生危險做出評估。而還原反應(yīng)是放熱反應(yīng)，實驗室小試沒有明顯的放熱反應(yīng)，而在放大反應(yīng)的時候，往往是劇烈的放熱反應(yīng)，若控制不好溫度，反應(yīng)過程中放出的熱量會使溶劑劇烈沸騰，甚至由于反應(yīng)放出的熱量不能夠及時的傳遞出去而導(dǎo)致爆炸的危險。

另外，操作工人的安全也是要考慮的一個重要因素，尤其要考慮投料和分離最終產(chǎn)品時操作人員的安全。比如工業(yè)上提取植物堿（例如金雀花堿）用到的醇類往往使用乙醇而不是用甲醇，是因為甲醇對人體的傷害要遠遠大于乙醇。

B：確定關(guān)鍵工藝步驟

在編寫工藝規(guī)程前，應(yīng)該與參與工藝研發(fā)的研發(fā)人員一起討論。工藝規(guī)程應(yīng)該考慮工藝過程中的每一個方面。如果加料的速度很重要，那如何控制加料速度；試劑應(yīng)該加載反應(yīng)液的上方還是下方；試劑加到低溫的反應(yīng)中是否會凝固成固體；反應(yīng)溫度、水分應(yīng)控制在什么范圍；反應(yīng)終點怎么控制，是觀察反應(yīng)現(xiàn)象；TLC監(jiān)控還是開發(fā)終控的HPLC方法；是否可以重結(jié)晶對中間體進行嚴格的控制，建立較為嚴格合理的質(zhì)量標準；是否需要分離和干燥最終產(chǎn)品的專用設(shè)備等問題都要考慮到并討論。

C：限定設(shè)備的使用范圍

工廠里大部分用于放大的設(shè)備都是多用途的，很少選用專用設(shè)備。事實上，工廠里用于放大的設(shè)備都限定了使用范圍。例如，我們在做某個項目中有一步要無水無氧低溫操作，而且使用到了正丁基鋰，所以我們選用的設(shè)備首先要耐低溫并耐強堿的腐蝕，所以要用到專用的反應(yīng)設(shè)備，注意：要確保轉(zhuǎn)移正丁基鋰溶液的管子，密封塞、探測器能夠滿足生產(chǎn)的需要；再比如氫化反應(yīng)往往要用到高壓氫化反應(yīng)釜，強酸體系不能用金屬材質(zhì)的反應(yīng)釜作反應(yīng)，否則容易腐蝕。

D：在放大反應(yīng)中使用在線監(jiān)控

在線監(jiān)控對有效放大很重要，由于要避免對操作者身體產(chǎn)生傷害、對反應(yīng)造成影響、避免污染產(chǎn)品和反應(yīng)釜的限制，從反應(yīng)釜中采集有代表性的樣品很困難。尤其是反應(yīng)是非均相的，要獲得具有代表性的樣品要注意更多的因素。當(dāng)樣品從反應(yīng)體系去除后，就要進行適當(dāng)?shù)姆蛛x以及分析該反應(yīng)。樣品可能含有原料、產(chǎn)物、雜質(zhì)和溶劑等關(guān)鍵組分要定量。

E：設(shè)計不完全反應(yīng)和失控反應(yīng)的應(yīng)急處理方案

作為工藝開發(fā)的一部分，必須設(shè)計應(yīng)急方案以應(yīng)對在規(guī)定時間內(nèi)沒進行完全的反應(yīng)。一般情況下是要延長反應(yīng)時間直到反應(yīng)完全。不加試劑也是必要的，所以必須設(shè)計放大時補加試劑的安全方案。處于安全考慮，如果沒有及時開發(fā)出一種安全的操作條件或所進行的反應(yīng)會放出大量熱量的時候，必須對可能失控的反應(yīng)要設(shè)計應(yīng)急處理方案。在這種情況下，最好按照安全瓶，不管什么反應(yīng)，即時反應(yīng)液沖出反應(yīng)釜也會被安全瓶吸收。

F：確定延長工藝過程或中斷工藝過程帶來的影響

在實驗室中解決路線問題是進行成功放大的關(guān)鍵步驟之一。放大中的影響因素在實驗室中試可以檢測出來的。比如，在原反應(yīng)釜中取一部分反應(yīng)液，在原反應(yīng)溫度上保持兩倍于通常反應(yīng)的時間，用在線分析方法分析，確定反應(yīng)終點。要模擬延長的濃縮過程中的時間，取萃取液的一部分濃縮汁所需容量或水含量，然后通過在該濃縮溫度下的數(shù)據(jù)預(yù)測放大操作所需要的時間。要確定雜質(zhì)是否會與產(chǎn)品一起結(jié)晶可以通過將一部分的漿液絕熱保持，然后分析結(jié)晶物的方法來實現(xiàn)。加料過程的影響與實驗室類似用這種方式漸變的確定工藝過程中的節(jié)點。

G：針對特定化學(xué)物研究路線

在投入資源和昂貴化學(xué)品的放大反應(yīng)之前，應(yīng)檢查反應(yīng)的部分以確認能否得到預(yù)計的收益和提供預(yù)計的產(chǎn)率和質(zhì)量的產(chǎn)物。反應(yīng)成分包括反應(yīng)中用到的所有化合物：起始物料、試劑、溶劑。不同級別的試劑和溶劑、不同批次的商業(yè)原料和不同批次的中間體都應(yīng)進行檢測。有兩種基本方法可以檢測：分析檢測物質(zhì)和通過一次實驗。

化學(xué)分析是檢測反應(yīng)物和生成物的手段。簡單的分析包括pH的測量、滴定、紅外光譜與標準譜的對照、熔點的測定、折射率的測定等。將這些數(shù)據(jù)與標準物相對比，從而得到化合物的質(zhì)量。同城產(chǎn)物的質(zhì)量應(yīng)該高于最低標準。同樣雜質(zhì)的含量應(yīng)該杜宇最低標準。最后將制備中每一步中得到的數(shù)據(jù)總結(jié)。分析產(chǎn)品的過程中產(chǎn)生危險主要是因為該化合物沒有歸納為危險品。在實驗中都能檢測，可以保證產(chǎn)品的質(zhì)量。如果其中有一步的檢測方法不好，可以借用上一步的方法，然后修改操作方案或等到替代方法延至后續(xù)批次符合標準。直覺很多時候是有幫助的，但不能完全依賴直覺。如果有懷疑，要做實驗，建立數(shù)據(jù)，用數(shù)據(jù)來說話。

H：檢驗放大反應(yīng)的最大承受量

如果時間允許，反應(yīng)的一些參數(shù)需要檢測，這些參數(shù)包括可接受的操作、收率、產(chǎn)品質(zhì)量。在工廠里試劑滴加的體積誤差在5%以內(nèi)，質(zhì)量誤差在1%-2%，這個范圍是以后實驗的可接受范圍。如果達不到該范圍，精確地加入反應(yīng)物的方式就有待探究。如果時間允許，可以做破壞性實驗。在這些試驗里，試劑要被過量的加入或低于加入量以確保允許的誤差。以確保與正常實驗相似的條件、pH值、溫度還有其他參數(shù)，通過監(jiān)控和分析對比，可以得到一些有用的數(shù)據(jù)信息。

I：確保建立最終產(chǎn)品的分析方法

當(dāng)放大反應(yīng)結(jié)束時，接下來就要進行一系列的產(chǎn)品分析：純度、雜質(zhì)含量、殘留溶劑、灼燒殘渣、重金屬殘留、晶型測試等。收率、純度、質(zhì)量都可以用來計算反應(yīng)平衡。

J：明確清洗工藝和廢物處理工藝

清洗工藝目前變得越來越重要，它可以用來減少批次間產(chǎn)品中的污染物，尤其是在多功能反應(yīng)釜中生成不同產(chǎn)品的情況。清洗工藝最佳方式是將反應(yīng)產(chǎn)品溶解再轉(zhuǎn)移。對于反應(yīng)液要進行合理的處理，酸性或堿性的反應(yīng)液一定要先進行中和之后再進行后處理、反應(yīng)中所使用的溶劑基本做回收處理，然后用回收處理的溶劑看是否能夠再利用，若不影響反應(yīng)再建立其相應(yīng)的質(zhì)量標準。

K：書寫技術(shù)轉(zhuǎn)讓書指南

很多時候，工藝研發(fā)的主要目的不是做到多大規(guī)模，而是怎樣清除地闡述工藝從而使得其他人能夠很好地重復(fù)這一工藝并得到最終產(chǎn)品。研發(fā)實驗室，公斤級實驗室、試驗車間和工廠之間；研發(fā)實驗室和定制工廠之間；同行之間都可能會有技術(shù)轉(zhuǎn)讓。技術(shù)轉(zhuǎn)讓書應(yīng)該要高效并有效地轉(zhuǎn)讓工藝資料，接收方可以很容易的重復(fù)這一工藝。任何工藝的優(yōu)化都要建立在重復(fù)原來工藝基礎(chǔ)之上。技術(shù)轉(zhuǎn)讓書應(yīng)該清楚的寫明詳細的工藝，標明關(guān)鍵操作步驟。

附：中試放大工作中的建議：

一個工藝在實驗室小試成功了，這個只能代表他的工藝路線是通的，不代表他中試、工業(yè)化也能順利，甚至中試工業(yè)化完全做不出來。小試和中試有很大的距離。

1、小試我們一般都是三口瓶、四口瓶，這個都是玻璃的，有什么現(xiàn)象清清楚楚，投料量也少，容易控制。但是生產(chǎn)就不行了，用的是搪玻璃、不銹鋼反應(yīng)釜，他是 不透明的，看不到里面的東西。怎么辦?就要在做小試、中試的時候多觀察物料的變化情況，以便在工業(yè)化的時候做到什么步驟里面的情況能夠心中有數(shù)，盡量的多 增加計量點。

實例：有一個產(chǎn)品（不好意思，出于技術(shù)保密，所有物料產(chǎn)品不說名稱，見笑），原藥用到一個和水互溶的溶劑，合成結(jié)束后，脫去部分溶劑，加水析出。中試時怕 溶劑脫干以后出安全事故，溶劑接受罐又沒有計量裝置，開始3批收率都偏低。查找原因是溶劑脫出太少，造成加水量不足，有部分產(chǎn)品還在水里。解決方法，規(guī)定 脫出溶劑數(shù)量。

2、小試玻璃瓶溫度計是可以升降的，即使夠不著也可以看得到。但是反應(yīng)釜就不同了，那個是定下來的。所以你要對你的設(shè)備心中有數(shù)。比如1000L的反應(yīng)釜，最低多少物料錨能攪得到，多少物料能打到溫度計套管。物料粘度怎么樣，量大以后用不用加大電機功率等。

實例：有一個產(chǎn)品，結(jié)晶以后回收母液時候沒有注意到溶劑脫出以后物料的量，里面液相溫度顯示不出，一直開汽加熱，爆炸，所幸沒有傷到人。解決方法：用熱水加熱。濃度低的產(chǎn)品用小釜多次吸入脫溶。

3、小試的時候物料少，后處理時間很短。但中試工業(yè)化就不同了，這個處理時間要延長很多，必須考慮。

實例：有一個產(chǎn)品用三乙胺水溶液做溶劑，反應(yīng)完過濾。抽濾的時候，把物料都放在抽濾槽中，時間長了以后物料溫度升高，三乙胺分層，產(chǎn)品隨著濾液抽走。解決方法：冷卻以后少量多次抽濾，減少物料的存留時間。

4、小試的時候玻璃瓶沒有保溫層，投料量也很小，反應(yīng)過程中的吸放熱不明顯，但反應(yīng)釜就不一樣了，這個就不同了，有保溫，物料量也多。所以在小試的過程中 要注意觀察反應(yīng)到底是吸熱還是放熱，如果不確定的話，中試的時候最好把能接的公用工程管道都接上，沒有條件的時候也要在夾套預(yù)留一個管道，隨時準備在罐頭 上桶蒸汽或者冷卻水。

實例：有一個產(chǎn)品，小試的時候滴加感覺沒有放熱，中試時，沒有加裝冷卻管道，結(jié)果一批料滴了十多個小時。解決方法：加裝冷卻水管道。

5、做工業(yè)化設(shè)計的時候要考慮全面，不能一意孤行，要多聽取別人的意見。有個教授做了一個設(shè)計，他考慮到反應(yīng)放熱比較大，在反應(yīng)釜內(nèi)增加盤管。但是物料特 別粘稠，加裝盤管一個，盤管外側(cè)的物料攪不動，收率低。解決方法：拆除盤管，改用深冷鹽水。鈦盤管，不知要多少銀子。

6、在選擇工藝路線的時候要考慮到工業(yè)化的難易程度，還要考慮老板的喜好，以及周邊的環(huán)境。周邊的環(huán)境主要指的是環(huán)保壓力。有的工藝環(huán)保壓力大一點，在一些發(fā)達地區(qū)實行就比較困難。

實例：有一個產(chǎn)品，當(dāng)時考慮的是成本，選了一條高壓路線。準備做中試的時候上報老板，老板認為沒有做高壓的經(jīng)驗，浪費了大量的精力。所謂屁股決定腦袋，不 同的位置肯定考慮問題的出發(fā)點肯定是不同的，保守一點的老板肯定不會選擇風(fēng)險大的工藝，他的身價性命全在上面啊，要理解。解決方法：換了一條路線。

7、中試的時候如果全部是技術(shù)人做，那就麻煩了。實驗人員和車間操作人員所具備的技能是不同的，好的實驗人員不一定是一個好的工人。如果 是技術(shù)人員帶領(lǐng)不太熟練的工人，技術(shù)人員要多費心巡查，是不是該開的閥門沒開，該關(guān)的閥門沒關(guān)，一定要現(xiàn)場確認。如果是技術(shù)人員帶領(lǐng)負責(zé)任的熟練工人、操 作骨干，恭喜你，你所做的只是把工藝規(guī)程做好，然后在操作室陪他們聊聊天，順道解決一下他們的疑問，遇到麻煩的時候主動把責(zé)任承擔(dān)起來，不要推到操作上。

實例：有一個產(chǎn)品，中試的時候沒有在現(xiàn)場，別人帶著幾個才招聘來的工人做，物料打到沉降罐的時候沒有檢查罐底閥門。那錢，嘩嘩的，都進下水道了。

8、中試、工業(yè)化設(shè)計的時候要把設(shè)備高清楚，外徑、高度、重量等等，還要考慮到閥門的安裝是不是便于操作，放空口是不是對著操作面等。出了這些問題，安裝以后你就等著被工藝罵吧。

實例：第一次做鋼平臺，反應(yīng)釜說明書沒有看仔細，釜孔留小了，所有的反應(yīng)釜吊裝時全部都是把夾套罐頭割掉才能吊上來，那可是壓力容器啊。當(dāng)時感覺都沒臉見人了。

9、要善于總結(jié)經(jīng)驗教訓(xùn)。面對一個陌生的東西，大家都可能犯錯，但是犯錯就要記住，盡量不要在兩次都掉在同一個坑里。

10、總之，小試是打通工藝路線。工藝路線通了，大的方向已經(jīng)沒有問題了，中試工業(yè)化考慮的就全部都是細節(jié)問題。要多想、多問。中試的時 候出現(xiàn)小問題是正常的，如果一切正常的話我還感覺不正常了。出了問題要多想，原因很多，但根據(jù)我的經(jīng)驗，真正的原因只有一個，但不要懷疑一切。

11、絕對不要站在反應(yīng)釜邊上改工藝規(guī)程，有什么想法在實驗室做完以后再拿到車間。很容易出事故的。

12、要善于和人溝通。自古文人相輕。文人這個東西啊，認識倆字會寫自己名字就很容易覺得自己了不起，看不起別人。但是不要忘了老祖宗告訴我們，尺有所 長、智者千慮等等名言，別人也會有比我們強的地方的。比如車間操作工人，他所具備的技能你不一定會，當(dāng)然也不要求你會，但你不能拿你的長處和他比，就看不 起他吧？在工藝實施的全部過程要和相關(guān)人員多溝通，多聽取別人的意見，哪怕是錯的，也是一條思路。