芐位氧化能夠將烷基芳烴轉化為具有價值的含氧產物，是學術界和工業(yè)界一直積極探索的重要轉化。例如，甲苯和對二甲苯在氧氣條件下的催化氧化應用于工業(yè)上苯甲酸和對苯二甲酸的大規(guī)模生產。此外，通過相應甲苯的電化學氧化，能夠實現(xiàn)4-甲氧基苯甲醛和4-叔丁基苯甲醛的千噸級制備。盡管通過C(sp3)-H氧化得到羰基化合物的方法取得了長足的進展，但選擇性芐位氧化生成芐醇，尤其是以安全、經濟的方式生產，仍然是一項艱巨的挑戰(zhàn)。

相較于瓶式間歇式反應器，電化學持續(xù)流動微反應器因其較大的表面積-體積比以及優(yōu)越的傳質效果，能顯著提升反應轉化率。其較小的電極間距能減少電解質的使用，而較短的保留時間則有助于防止產物過度氧化分解。在之前的研究中，徐海超課題組對持續(xù)流動電合成裝置的模塊化設計及合成應用進行了深入探討（Angew. Chem. Int. Ed. 2019, 58, 6650; Angew. Chem. Int. Ed., 2021, 60, 11237; Nat. Commun., 2022, 13, 3945; Nat. Commun. 2021, 12, 6629）。基于這些研究，他們通過持續(xù)流動電合成方法成功實現(xiàn)了芐位C(sp3)–H的高選擇性單氧化反應。在這個電化學反應中，產生的三氟醋酸酯中間體因其較高的氧化電位能夠防止其進一步氧化，最后在水解過程中形成芐醇。該電化學方法具有廣泛的底物范圍，優(yōu)秀的位點選擇性，且無需添加催化劑、化學氧化劑或額外電解質。反應機制主要通過順序電子/質子轉移而并非氫原子轉移HAT, 其關鍵的反應中間體為三氟乙酸酯。主要反應過程如下：含芐基C(sp3)–H底物在陽極發(fā)生氧化去質子化，生成芐基自由基，其進一步氧化生成芐基碳正離子，與三氟乙酸鹽反應生成三氟乙酸酯，最終的芐醇產品通過水處理過程中酯的水解獲得。其不僅提供了一種有效且經濟的方式將烷基芳烴轉化為高附加值的芐醇，還能實現(xiàn)復雜藥物分子和天然產物的后期氧化修飾。在瓶式反應放大過程中，往往需要重新優(yōu)化反應條件，這既耗時又費力，且成本高昂。然而，持續(xù)流動電合成方法則可以通過多通道連續(xù)生產，直接進行反應放大，無需再次優(yōu)化反應條件。例如，利用20個并聯(lián)反應通道，就能在4小時內生產出115克的醇產物。

Continuous Flow Electrochemistry Enables Practical and Site-Selective C–H Oxidation （2023）

https://doi.org/10.1002/anie.202310138