丙泊酚是一種用于程序鎮(zhèn)靜的短效藥物，在 COVID-19 大流行期間廣泛需求。連續(xù)流協(xié)議被證明是有效的，具有巨大的工業(yè)轉(zhuǎn)化潛力，通過過程強(qiáng)化（24 小時連續(xù)實驗）達(dá)到每天 71.6 克的產(chǎn)量。我們已經(jīng)成功地對連續(xù)流動方法進(jìn)行了伸縮，獲得了 5.74 g 丙泊酚，生產(chǎn)率為 23.0 g/天（6 小時連續(xù)實驗），證明了該方法在分離模式和伸縮模式下的穩(wěn)健性。在線后處理也取得了實質(zhì)性進(jìn)展，它提供了更高的安全性和更少的浪費，這也與工業(yè)應(yīng)用相關(guān)?？傮w而言，合成策略是基于低成本的傅克二異丙基化對羥基苯甲酸，然后進(jìn)行脫羧反應(yīng)，得到丙泊酚，總收率高達(dá) 84%，副產(chǎn)物形成率非常低。

丙泊酚的連續(xù)流動合成以兩步方案的形式呈現(xiàn)。 異丙基化中間體2由4-羥基苯甲酸(1)以高達(dá)43.8g、85％產(chǎn)率和30分鐘停留時間獲得。 然后以 71.6 g、87% 的產(chǎn)率和 16 分鐘的停留時間獲得丙泊酚。 通過過程強(qiáng)化演示（24 小時實驗）和伸縮過程強(qiáng)化（6 小時）描述了一種安全且具有成本競爭力的機(jī)器輔助協(xié)議。

使用使能技術(shù)合成活性藥物成分 (API) 已成為一個活躍的研究領(lǐng)域。為此目的使用連續(xù)流動技術(shù)現(xiàn)在在學(xué)術(shù)界和工業(yè)界都很突出，與傳統(tǒng)的批處理相比具有很大的優(yōu)勢。在可持續(xù)性、效率、安全性和精細(xì)反應(yīng)控制方面尤其如此，因此是一項顛覆性的現(xiàn)代前沿技術(shù)。

我們目前正在經(jīng)歷 COVID-19 大流行，這將一個全球性問題帶到了最前沿，即支持特定 API 的苛刻峰值的能力低。例如，在當(dāng)前的大流行期間，需要通氣的患者突然大量增加導(dǎo)致一些國家丙泊酚短缺，導(dǎo)致醫(yī)院治療嚴(yán)重中斷，例如在巴西。例如，丙泊酚以 Diprivan? (AstraZeneca) 的形式銷售。它是一種具有全球需求的速效靜脈麻醉劑，用于成人和兒童患者醫(yī)療程序的麻醉和鎮(zhèn)靜的誘導(dǎo)和維持。丙泊酚還被用于避免長期維持在機(jī)械通氣下的患者的心肺并發(fā)癥，因為這種藥物可以最大限度地減少身體對這種侵入性手術(shù)的自然抵抗力 。作用機(jī)制涉及幾種神經(jīng)遞質(zhì)受體，尤其是 GABA A受體，被認(rèn)為是一種獨特的鎮(zhèn)靜藥物，毒性低，起效快，代謝迅速。此外，有證據(jù)表明丙泊酚可以發(fā)揮化療藥物的抗腫瘤作用，其作為增效藥物的應(yīng)用研究正在研究中。自 2013 年以來，舊的用途和最近的需求證明了這種藥物被 WHO 認(rèn)可為基本藥物。

一般來說，獲得丙泊酚的策略包括從苯酚直接合成，或通過使用苯酚的 4-位保護(hù)如 4-羥基苯甲酸 或 4 -氯苯酚。苯酚和丙烯氣體之間的 Friedel-Crafts 烷基化（方案 1 – 方法 A）需要劇烈的反應(yīng)條件（高壓），并且會得到幾種副產(chǎn)物，例如 2,4-二異丙基苯酚、2,5-二異丙基苯酚和 2,4,6-三異丙基苯酚。一個由此產(chǎn)生的問題是如何純化丙泊酚以滿足醫(yī)藥應(yīng)用的監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)，因為這些副產(chǎn)品具有相似的物理特性。另一方面，從取代的苯酚（方案 1 – 方法 B）中，強(qiáng)酸性介質(zhì)中的異丙醇是原位生成丙烯氣體的一種選擇，然后進(jìn)行烷基化和脫除對的-苯酚的取代基，也提供丙泊酚。已經(jīng)報道了通過簡化提取步驟、驗證和批量公斤規(guī)模來改進(jìn)異丙酚工業(yè)分離過程的嘗試。然而，毫無疑問，連續(xù)加工可以在異丙酚制造中引入快速和改進(jìn)的控制，提供精細(xì)的溫度控制并最大限度地減少副產(chǎn)物的形成。到目前為止，只有 Poisson小組最近發(fā)表的文章報道了使用連續(xù)流動條件合成丙泊酚的路線，解決了一些問題，但仍需要對 H 2 SO 4進(jìn)行優(yōu)化當(dāng)量、起始材料濃度、最后合成步驟的連續(xù)放大演示和其他變量（方案 1 – 方法 C）。

方案一.異丙酚的合成方法和工藝

在大型制藥公司，目前正在規(guī)劃不同靜脈麻醉劑（如西泊酚）的合成路線，但需要幾個反應(yīng)步驟、高溫和化學(xué)計量有機(jī)金屬（正丁基鋰或格氏試劑）引發(fā)了新的合成問題，尤其是與大規(guī)模工藝和藥物純化的安全性 。

考慮到工業(yè)過程和學(xué)術(shù)文獻(xiàn)，丙泊酚合成的一些差距仍未解決，例如更少的廢物產(chǎn)生和純化、對酸的依賴更少、更高的生產(chǎn)率、副產(chǎn)品的識別、工藝強(qiáng)化和放大工藝的現(xiàn)代化，等等。

為了提高異丙酚的生產(chǎn)并遵循我們之前在連續(xù)流動化學(xué)中的結(jié)果 ，我們現(xiàn)在報告了在連續(xù)流動條件下的 2 個反應(yīng)步驟中通過 Friedel-Crafts 烷基化，然后是脫羧反應(yīng)。分別合成 4-羥基-3,5-二異丙基苯甲酸和 2,6-二異丙基苯酚（丙泊酚），對間歇和連續(xù)流動的反應(yīng)條件進(jìn)行了全面篩選，還展示了 24 小時實驗，額外的優(yōu)勢和高達(dá) 71.6 g 規(guī)模的異丙酚輸送。然后，如下所述開發(fā)了伸縮式連續(xù)流動過程強(qiáng)化（方案 1– 方法 D)。

連續(xù)流動條件下異丙酚合成的伸縮協(xié)議。

考慮到當(dāng)前對更具成本競爭力和更安全的合成工藝的需求，我們開發(fā)了一種提高效率的異丙酚連續(xù)合成方法，緩解了文獻(xiàn)中仍未解決的問題，例如硫酸的大量依賴、繁瑣且昂貴的色譜柱中間體2的色譜純化、兩個步驟中的工藝強(qiáng)化、在線后處理和伸縮式連續(xù)流動方案。在 LC-MS 和 GC-MS 進(jìn)行的分析過程中，可以更好地了解轉(zhuǎn)化，識別次要副產(chǎn)物，以及控制反應(yīng)介質(zhì)中的副產(chǎn)物。第一步是 1 的 Friedel-Crafts 烷基化，得到雙烷基化產(chǎn)物2使用 16 mL PFA 反應(yīng)器，最多 43.8 g（實際 24 小時實驗）。另一項改進(jìn)是通過酸堿萃取進(jìn)行純化，無需繁瑣的柱層析純化。第二步是脫羧反應(yīng)，采用相對溫和的條件和較短的反應(yīng)時間，使用連續(xù)流動的 16 mL 不銹鋼反應(yīng)器，在高達(dá) 71.6 g/天（實際 24 h 實驗）內(nèi)獲得丙泊酚 ( 3 )?？紤]到第一個連續(xù)步驟的最佳停留時間（30 分鐘）和第二個（16 分鐘）的停留時間，我們可以肯定我們的協(xié)議只涉及 46 分鐘的處理來獲得3。伸縮式連續(xù)流動方案最多可在 6 小時內(nèi)執(zhí)行，從而提供 5.74 g (32.2 mmol) 異丙酚 ( 3) 的生產(chǎn)力為 23.0 克/天，突出了其對工業(yè)環(huán)境的創(chuàng)新和吸引力。

Martins, G.M., Magalh?es, M.F.A., Brocksom, T.J. et al. Scaled up and telescoped synthesis of propofol under continuous-flow conditions. J Flow Chem (2022). https://doi.org/10.1007/s41981-022-00234-0