量子點(diǎn)(Quantum Dots, QDs)作為一種創(chuàng)新材料而出現(xiàn)，在納米技術(shù)和納米科學(xué)領(lǐng)域引起了極大的關(guān)注。量子點(diǎn)是 5-20 nm 大小的納米粒子，與具有連續(xù)能級(jí)的宏觀材料不同，量子點(diǎn)的特點(diǎn)是其離散的能級(jí)，具有優(yōu)異的光學(xué)性能。量子點(diǎn)表現(xiàn)出高發(fā)光和量子產(chǎn)率 (QY)、窄且對(duì)稱的光激發(fā)光以及優(yōu)異的光穩(wěn)定性，成為生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用中的理想替代品，可以替代傳統(tǒng)的有機(jī)染料或熒光探針（如熒光蛋白）。但重金屬元素的潛在細(xì)胞毒性限制了其在生物學(xué)領(lǐng)域的更廣泛應(yīng)用。因此，越來越多的無鎘量子點(diǎn)被開發(fā)出來，其中鈣鈦礦量子點(diǎn)和碳量子點(diǎn)受到了極大的關(guān)注。

基于微流體系統(tǒng)在反應(yīng)條件下具有精確的可控性，吸引了研究人員對(duì)納米材料生成的興趣。與傳統(tǒng)的間歇式反應(yīng)器相比，基于微流控的微反應(yīng)器在溫度、壓力和濃度分布等反應(yīng)條件下表現(xiàn)出精確的可控性。此外，由于微反應(yīng)器的高密封性能，通常在批量生產(chǎn)中必不可少的惰性氣體保護(hù)在許多量子點(diǎn)的微流體合成中可以被丟棄。微流體帶來的這些變化極大地提高了合成工藝的安全性和效率。此外，將程序控制器或在線檢測(cè)器連接到微流體設(shè)備的范圍進(jìn)一步實(shí)現(xiàn)了量子點(diǎn) 的高度自動(dòng)化和原位研究。

量子點(diǎn)的微流體合成

早在 1983 年，Brus等在水性溶液中生產(chǎn)4.5 nm CdS 納米顆粒。這些納米尺寸的零維材料表現(xiàn)出明顯的量子尺寸效應(yīng)，表現(xiàn)出光致發(fā)光，最終導(dǎo)致了概念的發(fā)明，即， 量子點(diǎn)。

雖然金屬-非金屬化合物傳統(tǒng)半導(dǎo)體量子點(diǎn)已經(jīng)得到很好的研究，但一元和三元量子點(diǎn)（mono and trinary QDs）開始引起人們的注意。由于量子效率高和發(fā)射波長可調(diào)，量子點(diǎn)在生物光學(xué)應(yīng)用中顯示出潛力。與傳統(tǒng)的半導(dǎo)體量子點(diǎn)相比，碳量子點(diǎn)和鈣鈦礦量子點(diǎn)是典型的新型量子點(diǎn)，在生物傳感和生物成像方面顯示出巨大的潛力。

半導(dǎo)體量子點(diǎn)

半導(dǎo)體量子點(diǎn)通常包括金屬和非金屬元素，可以被分類為II-VI族，III-V族，IV-VI族，I-III-VI族，IV族，等等。根據(jù)組成元素所屬的組。圖 1顯示不同類型的QDs表現(xiàn)出可調(diào)的光致發(fā)光和發(fā)射范圍。

圖1、研究最廣泛的半導(dǎo)體 NC 類型的發(fā)射光譜范圍

碳量子點(diǎn)

2004年在碳納米管的電泳分析中首次發(fā)現(xiàn)了具有光致發(fā)光的碳量子點(diǎn)。碳量子點(diǎn)不含任何金屬元素，具有良好的生物相容性、低毒性和巨大的生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用潛力。因此，它通常被認(rèn)為是一種令人滿意的功能材料，可以替代傳統(tǒng)的半導(dǎo)體量子點(diǎn)。許多研究人員將碳點(diǎn)分為石墨烯量子點(diǎn) (GQDs)、碳量子點(diǎn)（多石墨烯層狀 GQDs）、碳納米點(diǎn)（具有無定形性質(zhì)的 CDs）和非共軛聚合物點(diǎn)。

CDs的合成路線分為兩種：自上向下法和自下向上法。此外，在自下而上的策略中，替代前體分子允許更綠色和環(huán)境友好的 CDs 合成路線。

鈣鈦礦量子點(diǎn)

“鈣鈦礦”是指與礦物CaTiO 3具有相同結(jié)構(gòu)形式的一類材料。鈣鈦礦材料的通式為ABX 3，其中A代表較大的一價(jià)陽離子，B代表二價(jià)金屬陽離子，X代表鹵化物陰離子（Cl、Br、I）。具體而言，B 位陽離子與六個(gè) X 位離子呈八面體配位，而 A 位陽離子應(yīng)適合 BX 6八面體腔。

鈣鈦礦量子點(diǎn)主要分為兩種不同的類型，混合有機(jī)-無機(jī)鈣鈦礦（HOIP）和全無機(jī)鈣鈦礦（AIP）。HOIP鈣鈦礦量子點(diǎn)被開發(fā)為光電材料,HOIP 量子點(diǎn) 在空氣（氧氣和濕氣）、高溫和紫外線下的穩(wěn)定性較差。與 HOIP 量子點(diǎn)相比，在 AIP 量子點(diǎn)中，銫取代了有機(jī)陽離子，帶來了更高的穩(wěn)定性，從而擴(kuò)展了它們的應(yīng)用范圍。鈦礦量子點(diǎn)在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)是鉛的潛在毒性。在 CsPbX 3 QD 中使用毒性較小的錫來代替 Pb 。

量子點(diǎn)微流體合成反應(yīng)器

如圖2所示，微反應(yīng)器中能夠輕松實(shí)現(xiàn)穩(wěn)定和理想的量子點(diǎn)制備環(huán)境。 根據(jù)微通道反應(yīng)器中液體的流動(dòng)方式，微反應(yīng)器可分為連續(xù)層流微反應(yīng)器、分段流微反應(yīng)器和液滴微反應(yīng)器三種類型。

圖2、微反應(yīng)器的三個(gè)主要類別： (A) 連續(xù)層流微反應(yīng)器，其中不同液體試劑（LR1、LR2……）的單相流被引入系統(tǒng)，經(jīng)過后續(xù)混合模塊，例如纏繞微通道和基于分布混合的混合器；(B) 分段流動(dòng)微反應(yīng)器，它通常由幾個(gè)液相流組成，用于引入某些試劑（LR1、LR2……）和一個(gè)氣相流，以產(chǎn)生用于分離試劑段的“氣泡”；(C) 基于液滴的微反應(yīng)器，可以開發(fā)不同的液滴生成策略，包括 T 型接頭、Y 型接頭、交叉通道以及幾種簡單設(shè)計(jì)的組合，例如 Y 型接頭和交叉更復(fù)雜反應(yīng)的通道。

連續(xù)層流微反應(yīng)器適用于單相液體流動(dòng)，并已發(fā)展成為生產(chǎn) QDs 的最廣泛使用的策略。連續(xù)層流微反應(yīng)器的特點(diǎn)是其便利的可用性和高度的可控性。在這種情況下，可以使用水浴或油浴輕松準(zhǔn)確地控制微管中的反應(yīng)溫度。可混溶的溶劑被泵入反應(yīng)器，它們的流速或體積可以通過控制進(jìn)料泵輕松調(diào)節(jié)。試劑通過在層流和 T 型接頭等微觀結(jié)構(gòu)中的擴(kuò)散進(jìn)行混合。然而，連續(xù)層流反應(yīng)器面臨的一項(xiàng)挑戰(zhàn)是由于通道狹窄而可能造成堵塞和結(jié)垢。Luo課題組設(shè)計(jì)了微濾膜分散微反應(yīng)器，實(shí)現(xiàn)超快速均勻混合，從而最大限度地減少堵塞。

在分段流動(dòng)微反應(yīng)器中經(jīng)常使用兩種不混溶的流動(dòng)（液-液系統(tǒng)或氣-液系統(tǒng)）。新相的加入觸發(fā)再循環(huán)運(yùn)動(dòng)，使溶液拉伸和折疊，最終提高流體混合效率。另一方面，連續(xù)流在分段流反應(yīng)器中被切割成單列。每根柱子都是一個(gè)離散的封裝體積，通常在 fL-nL 范圍內(nèi)，可以被視為一個(gè)獨(dú)立的微反應(yīng)器。因此，消除了單相流微反應(yīng)器中軸向流體的返混，并且可以精確控制停留時(shí)間。這有助于在所有反應(yīng)單元中保持恒定的試劑組成。此外，在不同流動(dòng)的交叉處可以引起強(qiáng)烈的段間隔對(duì)流混合，導(dǎo)致成核的快速啟動(dòng)并縮短成核的時(shí)間間隔。

基于液滴的微反應(yīng)器是另一種類型的多相流反應(yīng)器，通常包括幾種試劑的液相流和另一種不混溶的液相流作為產(chǎn)生液滴的載液。類似于分段流動(dòng)微反應(yīng)器，液體被分成獨(dú)立的部分，并且消除了返混。不同之處在于反應(yīng)混合物沒有完全附著在通道壁上。因此，所有產(chǎn)品大部分都被封裝在單個(gè)液滴的范圍內(nèi)，最終將堵塞和結(jié)垢的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。液滴生成的一些典型設(shè)計(jì)包括 T 型接頭、Y 型接頭、交叉通道流動(dòng)聚焦，以及這些基礎(chǔ)幾何形狀的組合，用于更復(fù)雜的反應(yīng)。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是液滴微流體通過在微通道內(nèi)操作不混溶流在產(chǎn)生和操縱液滴方面顯示出極大的便利。通過使用具有不同結(jié)構(gòu)的微流體裝置并調(diào)節(jié)不同的流體動(dòng)力學(xué)曲線（例如流動(dòng)相和流速），可以生成單個(gè)或多個(gè)乳液以合成各種 QDs 或?qū)?QDs 封裝在微膠囊內(nèi)以供進(jìn)一步應(yīng)用。

其他微通道結(jié)構(gòu)已被用于更深入的研究或更廣泛的量子點(diǎn)應(yīng)用。Abolhasani 等使用振蕩分段流作為一種緊湊的微流體裝置，可適應(yīng)膠體納米材料的溶液相處理的緩慢化學(xué)反應(yīng)。在振蕩分段流中，一連串交替的氣泡和液體反應(yīng)室（分段流）最初形成、停止，然后進(jìn)行一致的來回運(yùn)動(dòng)。與連續(xù)分段流相比，振蕩分段流顯著減少了設(shè)備空間并消除了與基于連續(xù)流的策略相關(guān)的停留時(shí)間限制。胡等采用微流控芯片裝置來生產(chǎn)蛋白質(zhì)功能化的 CdTe QD。與傳統(tǒng)的臺(tái)式方法合成的功能化量子點(diǎn)相比，微流體生成的量子點(diǎn)具有顯著更高的蛋白質(zhì)功能化效率、光穩(wěn)定性和膠體穩(wěn)定性。

圖3、振蕩分段流動(dòng)反應(yīng)系統(tǒng)的示意圖，包括裝置 1、四個(gè)帶內(nèi)置 PID 控制器的數(shù)字壓力調(diào)節(jié)器、兩個(gè)注射泵和出口處的加壓儲(chǔ)液器。插圖 (i) 顯示了具有兩種混溶液流的連續(xù)氣液分段流的典型熒光顯微照片：透明 (A) 和熒光標(biāo)記的 (B) 礦物油。插圖 (ii) 顯示了振蕩分段流位置。

CDs的微流體方法通?？梢蕴岣吆铣尚?，增加量子產(chǎn)率，并具有實(shí)現(xiàn)大規(guī)模生產(chǎn)的潛力。

與有機(jī)染料和熒光蛋白相比，量子點(diǎn)具有吸收廣、發(fā)射窄、化學(xué)穩(wěn)定性好和抗光漂白等優(yōu)點(diǎn)。這些優(yōu)勢(shì)使 QDs 適用于熒光傳感和成像。降低量子點(diǎn)毒性和增加生物相容性的發(fā)展以及表面工程的進(jìn)步擴(kuò)大了量子點(diǎn)的適用性，尤其是在生物學(xué)領(lǐng)域。量子點(diǎn)在生物檢測(cè)中的應(yīng)用研究大多基于傳統(tǒng)方法中的量子點(diǎn)，但最近的成果證明，由微流體合成的量子點(diǎn)可以勝任傳統(tǒng)的量子點(diǎn)，甚至表現(xiàn)得更好。

微流控技術(shù)的實(shí)施極大地簡化了量子點(diǎn)的制造，并具有整體優(yōu)異的生成過程可控性，并為其未來的產(chǎn)業(yè)化提供了新的機(jī)遇。通過調(diào)整微反應(yīng)器中不同的反應(yīng)參數(shù)，不僅可以調(diào)節(jié)和調(diào)節(jié)所生成量子點(diǎn)的大小和組成，還可以修改和功能化具有更復(fù)雜特征的量子點(diǎn)，以滿足下游應(yīng)用的要求。微反應(yīng)器提供了均勻的 QD 生成環(huán)境，通過簡單地調(diào)節(jié)流速，可以精確控制反應(yīng)時(shí)間、反應(yīng)物比例和反應(yīng)過程。此外，數(shù)字配體與微反應(yīng)器相結(jié)合，研究和優(yōu)化量子點(diǎn)的特性。我們相信量子點(diǎn)界更多的研究人員將采用微流體作為合成和分析平臺(tái)，進(jìn)一步探索新技術(shù)和參數(shù)化。為了進(jìn)一步簡化檢測(cè)流程，提高系統(tǒng)自動(dòng)化程度，微流控與相關(guān)設(shè)備的耦合將成為該流程實(shí)際應(yīng)用的有效解決方案。隨著低成本和高可靠性微流體裝置的發(fā)展，量子點(diǎn)有望擴(kuò)展到臨床實(shí)踐。

量子點(diǎn)的微流體合成在廣泛應(yīng)用于臨床實(shí)踐之前仍面臨一些挑戰(zhàn)和問題。一方面，量子點(diǎn)的微流體合成處于相對(duì)早期的階段。一些關(guān)鍵的致命問題，如堵塞和相對(duì)較低的吞吐量還沒有得到完美解決。由于操作微通道的尺寸小，并且隨著流速的增加壓降增加，當(dāng)前的最大批量生產(chǎn)速率受到限制并且低于常規(guī)方法。另一方面，對(duì)量子點(diǎn)應(yīng)用進(jìn)行的最廣泛研究是基于傳統(tǒng)的批量或燒瓶反應(yīng)，微流體中的量子點(diǎn)并沒有表現(xiàn)出超越那些傳統(tǒng)方法的整體性能。量子點(diǎn)的微流體合成并不表現(xiàn)出完全的不可替代性，但我們已經(jīng)看到微流體合成方法有助于量子點(diǎn)的快速合成和有效功能化。此外，量子點(diǎn)的微流體合成可以提供豐富的數(shù)據(jù)和信息原位幫助研究人員理解和修改產(chǎn)生的量子點(diǎn)。我們期待更多生物、化學(xué)、材料等領(lǐng)域的研究人員將應(yīng)用中的問題統(tǒng)一起來，推動(dòng)量子點(diǎn)乃至其他納米材料的最終臨床實(shí)踐。

Microfluidic synthesis of quantum dots and their applications in bio-sensing and bio-imaging

DOI: 10.1039/D0NA00933D