溴代芳香烴（a，圖1）是一類應(yīng)用非常廣泛的精細(xì)化學(xué)品，被廣泛地應(yīng)用于染料、阻燃劑、醫(yī)藥、農(nóng)藥等方面。2,4,5-三氟溴苯（b，圖1）就是其中一種十分重要的合成抗菌藥物的中間體，代表性的抗菌藥物有環(huán)丙沙星（Ciprofloxacin），莫西沙星（Moxifloxacin），加替沙星(Gatifloxacin)，培氟沙星（Pefloxacin），以及用于治療2型糖尿病的西他列?。?/span>Sitagliptin）。（圖2）。

圖1 溴代芳香烴

現(xiàn)有合成工藝及問題：現(xiàn)有2,4,5-三氟溴苯制備是以2,4,5-三氟苯胺為原料，與亞硝酸鹽經(jīng)重氮化反應(yīng)和在過量的酸中于低溫下的加特曼反應(yīng)制得。由于重氮化反應(yīng)是快速、強(qiáng)放熱反應(yīng)，常規(guī)反應(yīng)過程中需滴加操作，效率低，且仍有大量副產(chǎn)物和黑色焦油狀物質(zhì)生產(chǎn)，導(dǎo)致目標(biāo)產(chǎn)品收率較低；此外，常規(guī)反應(yīng)中由于需要快速移除重氮化反應(yīng)熱，需要慢速滴加、快速攪拌的操作，使得反應(yīng)時(shí)間較長(zhǎng)，反應(yīng)過程不易控制。此外，反應(yīng)過程中需要用到大量稀濃度的酸，反應(yīng)后產(chǎn)生大量廢水和更低濃度廢酸。

利用微結(jié)構(gòu)反應(yīng)器高效傳質(zhì)和傳熱的特點(diǎn)，能使重氮化反應(yīng)高效、安全進(jìn)行。其特點(diǎn)包括：
l 瞬間混和, 充分防止活潑化合物（重氮鹽）分解.
l 可使用濃度較高的酸作為反應(yīng)原料，減少了廢酸和廢水的產(chǎn)生。
l 可在常溫下進(jìn)行該類反應(yīng)，突破了傳統(tǒng)重氮化反應(yīng)要在零度進(jìn)行的制約。
l 可大大縮短反應(yīng)時(shí)間，突破了常規(guī)重氮化反應(yīng)慢慢滴加的限制。
l 反應(yīng)過程中時(shí)間和溫度得到精確控制, 有利于提高收率和選擇性.
利用本技術(shù)進(jìn)行重氮化反應(yīng)與常規(guī)滴加釜式反應(yīng)相比具有較大優(yōu)勢(shì)，相關(guān)對(duì)比結(jié)果如表1.

圖2 幾種常見的抗菌藥物及西他列汀結(jié)構(gòu)

溴代芳香烴通常是由苯胺類化合物經(jīng)重氮化反應(yīng)后，再通過經(jīng)典的Gattermann反應(yīng)制得（圖3）。

圖3 傳統(tǒng) 溴代芳香烴的制備路線

但是，該路線存在一個(gè)問題：重氮化會(huì)劇烈放熱，而生成的中間體重氮鹽具有很高的反應(yīng)活性，受熱十分不穩(wěn)定。因此在釜式反應(yīng)中，通常采取強(qiáng)烈攪拌和其它特殊手段控制反應(yīng)溫度。即便如此，仍有不少中間體熱分解形成副產(chǎn)物（圖4），并且反應(yīng)規(guī)模越大越不容易控制副反應(yīng)的發(fā)生。

圖4 副產(chǎn)物可能的結(jié)構(gòu)

作者Qiulin Deng等為解決該問題，在2,4,5-三氟苯胺為原料制備2,4,5-三氟溴苯的過程中，創(chuàng)造性地在重氮化反應(yīng)階段引入連續(xù)流微反應(yīng)器技術(shù)（圖5），并對(duì)影響反應(yīng)的因素：原料配比（表1）、流速（表2）、停留時(shí)間（表3）、溫度（表4）、催化劑的量（表5）、以及放大效果（圖6）等方面進(jìn)行了優(yōu)化研究。

圖5 連續(xù)流合成2,4,5-三氟溴苯示意圖

優(yōu)化后反應(yīng)條件：2,4,5-三氟苯胺（1.0Min HBr，6.8mL/min）; NaNO₂(6.0M in H₂O, 1.2 mL/min); 微反應(yīng)器溫度T1=-10 ℃; 反應(yīng)瓶中置有5g 銅粉和25mLHBr水溶液（47%wt），在T₂=70℃下提前攪拌30分鐘備用。反應(yīng)瓶中接收15分鐘從微反應(yīng)器中流出的產(chǎn)品后，在T₂=70℃下再攪拌30分鐘，含量大于98%的粗產(chǎn)品2,4,5-三氟溴苯便可由蒸汽蒸餾獲得,收率92-93%。

表1 不同HBr/2,4,5-三氟苯胺摩爾比對(duì)反應(yīng)收率的影響

（反應(yīng)條件：停留時(shí)間：30秒, 2,4,5-三氟苯胺流速：6.8mL/min, NaNO₂: 1.2mL/min, T₁=0℃, T₂=70℃, Cu/HBr=5.0g/25mL）

表2 流速對(duì)反應(yīng)收率的影響

（反應(yīng)條件：停留時(shí)間：30秒，摩爾比（HBr/2,4,5-三氟苯胺）=4:1, T₁=0℃, T₂=70℃,Cu/HBr=5.0g/25mL）

表3 不同停留時(shí)間對(duì)反應(yīng)收率的影響

（反應(yīng)條件：總流速：8.0mL/min, 摩爾比（HBr/2,4,5-三氟苯胺）=4:1, T₁=0℃, T₂=70℃,Cu/HBr=5.0g/25mL）

表4 不同反應(yīng)溫度對(duì)反應(yīng)收率的影響

（反應(yīng)條件：總流速：8.0mL/min, 摩爾比（HBr/2,4,5-三氟苯胺）=4:1, T₂=70℃, Cu/HBr=5.0g/25mL）

表5 不同2,4,5-三氟苯胺/Cu摩爾比對(duì)反應(yīng)收率的影響

（反應(yīng)條件：總流速：8.0mL/min, 摩爾比（HBr/2,4,5-三氟苯胺）=4:1, T₁=0℃, T₂=70℃）

圖6 制備公斤級(jí)2,4,5-三氟溴苯流程圖及實(shí)物圖

隨后，作者并聯(lián)數(shù)個(gè)相同微反應(yīng)器（直徑2.0 mm的 PTFE 管道）進(jìn)行放大，并根據(jù)之前優(yōu)化的結(jié)果，確定放大后的反應(yīng)條件：2,4,5-三氟苯胺（1.0M in HBr，254 mL/min）; NaNO₂ (6.0M in H₂O, 46 mL/min); 微反應(yīng)器溫度T1=-10 ℃，停留時(shí)間30秒; 反應(yīng)釜中置有0.5kg 銅粉和3.65kgHBr水溶液（47%wt），在T₂=70℃下提前攪拌30 分鐘備用 。反應(yīng)釜中接收40 分鐘從微反應(yīng)器中流出的產(chǎn)品后，在T₂=70℃下再攪拌30分鐘，粗產(chǎn)品2,4,5-三氟溴苯再由蒸汽蒸餾獲得，平均收率90%（1.93kg，含量96%），產(chǎn)品顏色深于放大前，收率和含量略微降低，基本實(shí)現(xiàn)公斤級(jí)放大。